新型抗抑郁药物为何能持久有效？浙大研究成果再登《自然》
在众多精神疾病中，抑郁症是一种全球常见病，严重影响着人类健康，而且近年来，由于疫情的影响，患病人数还呈现明显上升趋势。在众多抗抑郁药物中，氯胺酮作为近些年崛起的新型抗抑郁药获得了巨大的关注，它起效迅速同时药效持久，被科学家们认为是“临床精神病学领域近半个世纪最重要的发现”。那么，为什么它能在对付抑郁症的时候，既能起效快、又能药效持久呢？
一直致力于抑郁症研究的浙江大学医学院脑科学与脑医学学院胡海岚教授团队在2018年国际顶级期刊《自然》发表长文，揭开了氯胺酮如何快速起效的谜底。
如今，团队又为氯胺酮为何药效特别持久的问题提供了答案，也为未来临床用药和新型药物的设计提供了新思路。相关工作于北京时间10月18日晚刊登在《自然》上，博士生马爽爽与博士后陈敏为共同第一作者，胡海岚为通讯作者。此外华盛顿大学教授 Christopher J. Lingle、副教授杨艳、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王诗琦、团队前成员崔一卉研究员、李硕博士、吴佐杭等也在其中做出了重要贡献。
“神奇”现象 半衰期与抗抑郁时程相差近100倍
我们大脑里有一个“奖赏中心”，它的活跃程度影响着我们的情绪。传统的抗抑郁药物多从提高“奖赏中心”的活跃度入手，通过提高影响活力的全脑单胺类递质的浓度来治疗抑郁症。但是这类药物仅对1/3的抑郁症患者有效，且起效时间缓慢，需要6-8周才能发挥作用，而且要每天吃2次药才能维持药效。
氯胺酮抗抑郁的发现为理解抑郁症的发病机制带来了新的契机。氯胺酮是临床上常用的麻醉剂。2000年，耶鲁大学的团队在临床上意外地发现在低剂量下氯胺酮能够迅速缓解重症抑郁症患者的抑郁症状，仅在用药后的40分钟内，氯胺酮就能马上改善患者的自杀意念，并且抗抑郁效果能够持续一周。
2018年，胡海岚团队研究发现，大脑中存在“反奖赏中心”——外侧缰核，它对“奖赏中心”起到拮抗抑制作用。抑郁状态下，外侧缰核神经元会进入到一种特殊的放电方式，叫簇状放电，从而更强力地抑制“奖赏中心”，导致抑郁情绪。而氯胺酮之所以能产生快速抗抑郁效果，正是因为它可以有效阻止这一脑区的簇状放电，解除其对“奖赏中心”的抑制，迅速改善情绪。
药物的疗效与其药代动力学（半衰期、浓度）存在着密不可分的关系，通常来说，半衰期越长，药效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分钟，按理说药效时长也应该很短，但事实却是氯胺酮在相当长时间内还能继续维持抗抑郁效果。这种药物半衰期与药效时程间的巨大差异，提示科学家们探究背后的分子机制对解析氯胺酮持续抗抑郁十分重要。
氯胺酮抗抑郁时长是其半衰期的近100倍
胡海岚团队基于此前建立的外侧缰核簇状放电介导抑郁发生的理论体系，从行为学和药理学出发，进行了大量电生理和行为学实验。团队给实验小鼠注射药物后，在不同时间点进行检测，结果发现，在24小时后血液中已经检测不到氯胺酮的情况下，外侧缰核簇状放电仍然被阻断，同时行为学上依然有抗抑郁效果。
“卡门”效应 锁定氯胺酮跑不掉
回到氯胺酮的作用机制。此前领域内对于氯胺酮持续抗抑郁的解释主要是从神经可塑性的角度，却忽略了氯胺酮作用最直接的靶点分子本身。胡海岚团队前期研究发现，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR，而谷氨酸受体NMDAR正是氯胺酮的靶标蛋白——氯胺酮要与谷氨酸受体NMDAR结合后，才能阻止外侧缰核的簇状放电。
“我们发现，实验小鼠注射1小时后，氯胺酮对外侧缰核中的NMDA 受体电流有80%的抑制。有点出乎意料的是，在注射24小时后，仍然存在50%左右的抑制。”胡海岚说。
谷氨酸受体NMDAR就像神经元的门卫，中间有一条通道，允许神经元外的钙离子向神经元内流动。之前的研究发现，氯胺酮与受体结合后，就被“嵌”在了“门”内，像是被卡在了这个通道里出不来了。所以氯胺酮也叫做trapping blocker （陷入式阻断剂）。
氯胺酮trapping在NMDA受体的pore region
“也许正是因为氯胺酮卡在谷氨酸受体中影响了它的解离，所以躲开了肝脏中代谢酶的作用，因此可以持续地发挥作用。”
对这一假设，团队通过实验进行了一系列的论证。她们设法给神经元一个刺激，打破结合的状态，让氯胺酮从受体中“掉下来”，再做电生理测试，发现氯胺酮对外侧缰核神经元NMDA受体电流的阻断效果明显降低，由此提示氯胺酮的长效性正是因为它被“卡”在受体里，解离很慢所造成。
同时，这项工作也比较了另一种类似氯胺酮的NMDAR阻断剂美金刚（Memantine）的疗效，发现虽然美金刚有类似氯胺酮的阻断机制和亲和力，但由于它的解离速度（off-rate）更快，只有短暂的抗抑郁效果。
胡海岚介绍，这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。“未来我们也许能通过调控氯胺酮‘卡’在受体里的时间，来延长氯胺酮的药效，进而减少重复给药。”
本研究还得到了浙江大学段树民教授、李浩洪教授、马欢教授、张岩教授的大力支持。李启靖教授、裴钢教授、王路阳教授、张春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陈伟教授、平渊教授、竺淑佳教授和吴承翰研究员为本研究提供了宝贵的指导和建议。
该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、浙江省领军型创新创业团队、上海高等研究院繁星科学基金和新基石研究员项目等资助。
文字记者：吴雅兰 柯溢能
图片由课题组提供
今日编辑：浙江大学融媒体中心学生记者团 余佳欣
责任编辑：周亦颖
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